上篇文章重点讲了PD-L1的表达的高低能够指导PD-1治疗获益情况,当然这也只是评价指标之一,也存在PD-L1表达为阴性但仍然获得治疗获益的案例,所以研究者们又展开了对更多肿瘤标注物的研究——TMB与MSI。

肿瘤突变负荷(TMB)

肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。原理和MSI非常相似,只不过突变不在MS上,而在全基因组之中。因此,TMB高也是预测使用PD-1抗体是否有效的一个重要生物标志物

提示

TMB检测昂贵,而且检验标准非常不统一。而且不同癌种的TMB水平也很不一样。另外年龄也是一个很大的影响因素,年龄越高TMB越高,会影响正常值。

CheckMate 026试验

PD-L1和TMB作为两类生物标志物,CheckMate 026研究发现,PD-L1阳性而且是高TMB的亚组患者,有效率高达75%,实际上以前的免疫治疗有效率只有20%左右,联合的这种生物标志物反而有效率可以高达75%,并且PFS的获益对比化疗是最大的。

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在TMB高表达的病人中,采用Opdivo进行治疗后,客观缓解率(ORR,47% vs 28%)和无进展生存期(PFS,9.7 vs 5.8个月)均显著优于化疗。这项探索性回顾分析的结果表明,Opdivo在高TMB患者中比铂联合方案改善了ORR和PFS。

CheckMate-032试验

百时美(BMS)公布的一项名为CheckMate-032的试验数据,这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验,分成两组。一组接受PD-1抗体Nivolumab(Opdivo)治疗,一组接受PD-1抗体Nivolumab(Opdivo)和CTLA-4抗体Ipilimumab(伊匹单抗)联合用药。研究人员通过对其中211位(53%)检测了肿瘤突变负荷(TMB)的患者进行深入的分析发现。

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Opdivo+Yervoy治疗组中,TMB较高SCLC患者的ORR为46%,1年生存率为62%。TMB中等或较低患者的ORR分别为16%和22%,1年生存率分别为20%和23%;Opdivo单药治疗组中,TMB较高患者的ORR为21%,1年生存率为35%。TMB中等或较低患者的ORR分别为7%和5%,1年生存率分别为26%和22%。

据突变水平分为高、中、低不同亚组,分析数据表明,低突变负荷和中突变负荷的病人,有效性相似。但是高突变负荷的一组有点让人望尘莫及了,尤其在联合治疗组。有效率翻倍还不止,生存率直接是3倍。更夸张的是,中位总生存时间,低、中、高分别是3.4个月,3.6个月,22.0个月,相差了6倍多!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

对TMB的研究文献

一篇涉及1638名癌症病人(多数病人是黑色素瘤和非小细胞肺癌)的研究,其针对不同水平TMB,并分为三组:低TMB(1-5个突变/Mb)、中TMB(6-19个突变/Mb)、高TMB(≥20个突变/Mb)。其中50%的病人是低TMB,40%左右的病人是中间TMB,而仅有10%左右的癌症病人是高TMB。

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这些病人中有151名使用了免疫治疗措施,其中多数病人是黑色素瘤和非小细胞肺癌,65名癌症病人是低TMB(占比43%),48名癌症病人是中TMB(占比是32%),38名癌症病人是高TMB(占比25%)。

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所有这些使用免疫治疗的病人,达到完全缓解或部分缓解的比例是30%,平均无进展生存时间是4.6个月,平均总生存时间是25.4个月。高TMB的病人在治疗应答率上是58%,无进展生存时间12.8个月,总生存时间尚未达到。而低TMB和中TMB的治疗应答率为20%,无进展生存时间3.3个月,也就是说高TMB的病人使用免疫治疗单独无进展生存时间就超了3倍,有绝对优势。

高TMB获得高应答?

如下图,对免疫治疗应答或不应答,既有高TMB病人也有低TMB病人,平均来看高TMB病人治疗应答较好,对免疫治疗应答病人TMB平均值也高于非应答病人,但对于低TMB的病人,不能完全排除使用免疫治疗有效的可能性。

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参考文献:

《Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers》

MSI(微卫星)检测

微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)也是明星生物标记物之一,微卫星序列(Microsatellite,MS)在真核生物基因组中约占5%,是基因重组和变异的来源。

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MSI是指与正常组织相比,在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变,出现新的微卫星等位基因现象。其发生机制主要包括DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配和微卫星重组导致碱基对的缺失或插入。

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微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。MSI的检测结果有三种:MSI-H,MSI-L和MSS。研究表明,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

2017年5月美国FDA加速批准PD-1抗体,Pembrolizumab(帕博利珠单抗,简称“K药”)用于确定有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的不可切除的或转移性实体肿瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。

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MSI最大的问题是应用很少,只有在很少的癌种很苛刻的条件下才能使用,而且对于样本要求很高,很多时候需要手术或者穿刺。

 

MSI-H患者可从PD-1获益

2015年6月,发表于医学杂志《NEJM》上的一篇文章设计可一组试验:试验者招募了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者,有MSI阳性的,也有MSI阴性的,接受PD-1抗体K药治疗。

结果显示,MSI阳性的患者有效率为40%,20周的无疾病进展生存率是78%;而MSI阴性的患者有效率为0%,20周的无疾病进展生存率是11%。

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用药后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图

红线代表MSI阴性的病人,浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人;曲线向上代表肿瘤标志物或肿瘤大小增大,是疾病恶化的标志,曲线向下则相反。从图中可以看出红线大部分都是向上,而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。

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类似上图,红线代表MSI阴性的病人,浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人,可以看出MSI阳性病人的获益效果明显。

MSI阳性进一步求证

为了继续研究MSI阳性的病人对PD-1抗体比较有效的,研究人员招募MSI阳性的各种各样的癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验,并把结果发布到杂志《science》。下面我们一起来看一下。

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试验共入组了86例MSI阳性的12种癌症的患者,并且完成了PD-1抗体的治疗和初步的随访。

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招募包含的12种癌症

试验结果:

入组的86例患者,2年的无进展生存期是53%,其中21%患者完全缓解,77%的患者疾病控制(PR+CR+SD),可以看出

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参考文献:

1、The Evolving Role of PD-L1 Testing in Immunotherapy of Metastatic Melanoma and Non-Small Cell Lung Cancer

2、Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials

3、Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers

4、PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency

5、Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade