肺癌组织评估发现10种已知的驱动基因包括:EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET,其中大多都有相应的靶向治疗药物正在研发中。

 

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非小细胞肺癌分型

东亚NSCLC基因突变

最新的肺癌基因组研究(TCGA)发现有76%的腺癌和69%的鳞癌存在RTK/RAS/RAF 信号通路的基因突变,该通路是目前靶向药物研发的重要靶点,涉及到的基因包括EGFR、ERBB2、MET、ROS1、ALK、RET 、KRAS、NRAS、BRAF等。

肺癌EGFR突变?不知怎么选药?读读这篇最全EGFR突变用药指南-菜芽笔记——阅读、思考、写作来源:http://www.bgidx.cn/index.php?ac=article&at=read&did=17

相比欧美人群,东亚裔肺腺癌人群表现出更高比例的EGFR突变频率(60.5%)。使用表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶(ALK)抑制剂进行针对致癌基因的靶向治疗,已成为具有EGFR 激活突变或ALK重排非小细胞肺癌患者的首选治疗方案。

 

 

EGFR基因突变分类

非小细胞肺腺癌比较常见的基因突变是EGFR基因 ,该基因的两个比较常见的突变是:

1、19外显子非移码缺失突变

2、21外显子的L858R点突变

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EGFR突变类型

这两个突变之外的突变类型叫罕见突变,包含G719X、L861Q和S768I这些,使用靶向药物也有一定的效果。不是存在EGFR基因突变靶向药就一定有效,还可能存在耐药位点,如下游的KRAS、BRAF等激活突变,以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。

小编提示

患者在做基因检测时,最好对所有常见的突变基因做一下检测,这样可以避免EGFR突变阳性,靶向药却无效的情况,同时也可以有效避免EGFR其他可以使用靶向药物的基因突变,丧失了治疗机会。

EGFR的19/21号外显子突变

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点,也就是19号外显子的非移码缺失,或21号外显子的L858R错义突变,可以考虑使用第一代EGFR靶向药物,也就是吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠)。

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对于是该选易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼,截止到2014年的一项研究表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些,缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。

 

这项研究对四种EGFR的靶向药物:易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼进行了统计,阿法替尼是第二代EGFR TKI,为不可逆抑制剂,具有EGFR和HER2两个靶点,对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。

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四种EGFR-TKi的疗效和副作用比较

结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效,但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些,但是相对皮疹、腹泻等副作用也大一些。

脑转移的患者选择

对于脑转患者,使用厄洛替尼是优选。由于厄洛替尼(特罗凯)有更高的血脑屏障透过率,以及更高的血浆暴露浓度,因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼,所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高,靶向聚集于颅内转移灶。

 

EGFR罕见突变的药物选择

在EGFR突变的患者中,除19/21位点突变外,还有一些概率较低的突变可能存在。

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包括G719X、L861Q和S768L突变等。肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中,发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。

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EGFR的18外显子突变

针对EGFR18号外显子,与一代和三代EGFR-TKI相比,二代TKI 在EGFR外显子18突变背景下具有独特的敏感性。特别是携带EGFR Del 18(外显因子18缺失),E709K或G719A的肺癌患者可能是用阿法替尼治疗的良好候选者。就是说针对EGFR外显子18突变,现有靶向药物阿法替尼是一个好的选择。

参考阅读:

肺癌EGFR18号外显子突变的用药首选——阿法替尼

 

EGFR的20外显子突变

奥希替尼和波齐替尼(poziotinib)显示出对EGFR基因的20外显子插入突变具有效果。在早期临床试验中的11个患者中,波齐替尼(poziotinib)显示出好的临床效果,总有效率为64%。肺癌EGFR突变?不知怎么选药?读读这篇最全EGFR突变用药指南-菜芽笔记——阅读、思考、写作首批11例EGFR外显子20突变接受Poziotinib的非小细胞肺癌患者的客观有效率为64%。

参考阅读:

EGFR突变肺癌患者又添新靶向药,客观有效率高达64%

EGFR基因的20外显子插入突变是一类突变,而不是一个,因此并没有任何一种药物能控制以上所有突变,因此进行基因检测,明确插入突变的位置和类型是非常必要的,基于数据分析和前沿进展选择合适的药物治疗。

 

EGFR的T790M突变

EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间,耐药的主要原因是产生了T790M突变,该突变概率在60%左右。一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼(AZD9291),这是第三代EGFR TKI。

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当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变,这里提一下,其他的耐药原因包括:c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF激活以及部分患者转变为了小细胞肺癌。针对这些耐药原因对策如下图所示:

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小编提示

国产在研新药艾氟替最新的试验结果显示:针对T790M突变,试验中全部96位患者中,仅有4位患者出现了病情进展,疾病控制率高达95%!在临床试验中客观缓解率达到了66.7%。

参考阅读:

针对T790M突变有效控制脑转移,堪称国产“AZD9291”——艾氟替尼

总结

患者在选择做基因检测的时候,一定最好系统地把常见的突变基因都做了,一个是避免不是EGFR突变而存在漏检,第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下,如果存在耐药基因突变,使用靶向药物是获益不大的。下面总结一下EGFR突变的用药:

1、针对19号外显子与21外显子L858R突变,用药推荐厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼,如果有脑转移,推荐首选厄洛替尼(特罗凯)。

2、罕见突变包括G719X、L861Q和S768L突变等,推荐阿法替尼。

3、针对EGFR18号外显子,特别是携带EGFR Del 18(外显因子18缺失),E709K或G719A的肺癌患者可能是用阿法替尼治疗的良好候选者。

4、针对EGFR基因的20外显子插入突变奥希替尼和波齐替尼(poziotinib)显示出对具有效果。

5、针对EGFR的T790M突变,选择靶向药物奥希替尼(AZD9291)。

参考文献:

1. The transcriptional landscape and mutational profile of lung adenocarcinoma.Genome Res. 2012 Nov;22(11):2109-19. doi: 10.1101/gr.145144.112. Epub 2012 Sep 13.

2. The evolving genomic classification of lung cancer. J Pathol. 2014 Jan;232(2):121-33. doi: 10.1002/path.4275.

3. Epithelial versus mesenchymal phenotype determines in vitro sensitivity and predicts clinical activity of erlotinib in lung cancer patients. Clin Cancer Res.

2005 Dec 15;11(24 Pt 1):8686-98.