这两天发生了一件大事!FDA批准了Keytruda (pembrolizumab)用于成人和儿童特定癌症基因特征(生物标志物)的广谱实体瘤的治疗。抗癌新拐点!基于癌症基因特征(生物标志物)的广谱抗肿瘤疗法!

FDA官网宣布,Keytruda (pembrolizumab)是针对患有不可切除或转移性实体瘤的成人或儿童患者,其肿瘤中确定含有微卫星不稳定性高(microsatellite instability-high,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)的生物标志物。这一指标涵盖了在先前治疗后取得进展的实体瘤患者和没有令人满意的替代治疗方案的患者以及在接受过某些化疗药物治疗后病情有所改善结直肠癌的患者人群。

说实话,小编看完后有点蒙,信息量有点大啊!估计大部分读者都没有读懂,MSI-H和dMMR是个什么鬼?或者Keytruda是个啥?那大家就和小编来一起学习一下这段文字,一起搞懂这段文字背后包含的意义。

什么是MSI-H和dMMR

MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”,dMMR的中文是“错配修复缺陷”。

微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)是指与正常组织相比,在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变,出现新的微卫星等位基因现象。

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错配修复(mismatch repair,MMR):在含有错配碱基的DNA分子中,使正常核苷酸序列恢复的修复方式;主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对,还能修复一些因复制打滑而产生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。

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MMR系统负责监督和纠正微卫星中产生的错误,具有高度保守性。MLH1,MSH2,MSH3,MSH6,PMS2是该系统中主要的蛋白,形成异二聚体相互作用。检测到错配时,MSH2与MSH6或MSH3相结合,MLH1与PMS2,PMS1或MLH3相结合。

MMR系统出现缺陷会导致微卫星积累突变导致DNA错误,形成微卫星不稳定性MSI。MMR与MSI高度一致,一般认为MSI-H等同于dMMR。

检测方法上,通常用免疫组化IHC检测MMR的缺陷,基因型包括dMMR(MMR-deficient)MMR基因缺失、pMMR(MMR-proficient)MMR基因正常;用PCR方法检测MSI,基因型包括MSI-H(高度微卫星不稳定)、MSI-L(低度微卫星不稳定)、MSS(微卫星稳定)。

MSI-H和dMMR坏处

那么这两个出现会出现那些不利呢:

首先,这是结直肠癌,子宫内膜癌,胃癌等类型的实体瘤中都存在的一种亚型,但比例并不高。

其次,这个亚型肿瘤修复DNA的一些重要蛋白失去功能,导致DNA出错概率增加,造成细胞中出现大量的DNA突变。

再次,这种DNA突变较多的肿瘤亚型容易产生耐药性,预后较差。

但是PD1/PDL1抑制剂的出现,解决了大问题,这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好,远超绝大多数肿瘤类型。

PD1抑制剂机制

Keytruda(中文名“派姆单抗”)Keytruda由默沙东公司开发,是美国FDA批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂。通俗的说Keytruda能够阻止肿瘤细胞对T细胞抑制作用,从而活化T细胞杀死肿瘤细胞。

肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸

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随着PD1/PDL1抑制剂的出现,这类MSI-H和dMMR亚型肿瘤对免疫疗法的响应异常好,远超绝大多数肿瘤类型。比如FDA新闻中公布数据显示显示,Keytruda试验的149名患者使用PD1药物后,肿瘤明显缩小比例高达39.6%。对于其它癌症类型,这个比例通常不到20%。

此外,由于这个亚型的肿瘤基因突变较多,所以这类型的肿瘤基本都是通过“免疫逃逸”的方式躲避免疫系统的查杀。然而Keytruda正是PD-1免疫检测点抑制剂,能有限阻止肿瘤细胞通过PD1/PDL1通路抑制T细胞,从而达到有效杀死肿瘤细胞的目的。

哪些部位肿瘤能获益?

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FDA官网中数据结果显示,39.6%的患者实现了肿瘤缓解,其中完全缓解11例,部分缓解48例。而在这些实现缓解的患者中,多达78%的患者缓解时长超过了半年。此外,分析发现不同癌症类型的缓解率相似,试验中结直肠癌患者缓解率为36%,其他类型癌症患者缓解率为46%。

更让人欣喜的是,带有这类异常的肿瘤分布非常广泛,可出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。因此,通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症,对于治疗有着更好的指导意义。

从这个结果看起来,如果确定是MSI-H/dMMR亚型,各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。